五大钥匙（神圣钥匙、冰霜钥匙、血腥钥匙、腐化钥匙和丛林钥匙）是开启地牢五神器宝箱的核心道具，每把钥匙对应特定生物群落的宝箱，掉落概率仅为1/2500（0.04%）。这些钥匙的获取需要玩家在困难模式下，于对应环境中击败敌怪。混合生物群落中的敌怪可能同时掉落多种钥匙，但雕像生成的怪物或陨石怪不会掉落钥匙模具。
要高效获取五大钥匙，关键在于人工创造复合生物群落环境。推荐在海面搭建平台，核心区域围砌神庙砖和猩红砖块，最外层铺设紫冰砖。使用腐化者矛持续攻击神庙砖，其反弹伤害可自动清理被吸引的巨舌古鱼。这种方法可实现挂机刷怪，同时触发五种钥匙的掉落判定。由于钥匙掉落完全依赖概率，建议搭配战斗药水和召唤物提升刷怪效率，但需注意角色安全防护。
神圣钥匙需在神圣之地刷怪获取，前提是已击败肉山并生成神圣地形；冰霜钥匙则需在雪原生物群落击败敌怪；血腥钥匙和腐化钥匙分别对应猩红之地与腐化之地；丛林钥匙需在丛林环境刷取。部分钥匙如腐化钥匙，可通过模具合成：收集腐化钥匙模具后，搭配世纪之花掉落的神庙钥匙，以及机械三王掉落的恐惧之魂、力量之魂、视域之魂各5个，在秘银砧处制作。
开启宝箱后将获得职业顶级武器：神圣宝箱产出法师武器彩虹枪，冰霜宝箱含哨兵武器冰龙法杖，血腥宝箱提供战士吸血飞刀，腐化宝箱藏有腐化灾兵，丛林宝箱则含射手食人鱼枪。这些装备对后期挑战至关重要，因此建议在击败机械三王后系统性地刷取钥匙。若多人联机，可分工负责不同生物群落的钥匙收集以提升效率。
钥匙刷取过程需保持耐心，平均需要击败2500只敌怪才能获得目标钥匙。可借助水蜡烛和战斗药水增加敌怪生成速率，但需避免事件干扰如血月或日食。地牢环境改造虽可行，但需注意保留原有宝箱位置。最终获得钥匙后，需携带至地牢对应宝箱处使用，每个宝箱仅能开启一次，但钥匙可重复使用。
